Um novo fármaco, ainda a ser testado por investigadores da Aberdeen University, nos EUA, parece actuar sobre os mecanismos que levam à progressão da doença de Alzheimer.
O estudo de fase II envolveu 321 pacientes no Reino Unido e em Singapura e foi liderado por Claude Wischik. Os pacientes foram submetidos a TAC (tomografia axial computadorizada) cerebral no início da pesquisa e 25 semanas depois da administração do fármaco.
Segundo os especialistas, a deterioração cognitiva dos pacientes, a quem foi administrado o fármaco, terá sido 80% inferior à do grupo controlo que não testou o fármaco. Tal como explica a equipa, um neurónio saudável precisa de uma proteína, chamada "tau", para manter as funções.
Porém, com a doença de Alzheimer, as "tau" começam a funcionar de forma anómala e agrupam-se, formando novelos neurofibrilhares que destroem a célula nervosa.
No entanto, quando o medicamento rember é usado antes da célula nervosa morrer, consegue impedir que as proteínas se agrupem porque não lhes possibilita a comunicação.
De acordo com o estudo, o novo fármaco é 50% mais eficaz que o cloridrato de donepezilo, o fármaco recomendado no tratamento da doença.
A terceira fase de testes irá arrancar no próximo ano e o fármaco poderá estar disponível no mercado em 2012.
ALERT Life Sciences Computing, S.A.
28 de Outubro de 2008
terça-feira, 4 de agosto de 2009
Descobertos agentes que aceleram destruição de proteínas do Alzheimer
Ao adotar um novo modo de ação para o tratamento e a prevenção de doença de Alzheimer, uma equipe de pesquisa, liderada pela Clínica Mayo (campus de Jacksonville, Flórida), constatou que determinados agentes químicos fármaco utilizados como medicamentos podem acelerar a destruição das proteínas beta-amilóide (beta-A), que formam placas no cérebro dos pacientes com a doença. Os pesquisadores afirmaram que seu estudo, publicado na edição de 22 de abril do jornal PLoS ONE, demonstra que a estratégia é uma alternativa viável e promissora ao modo de ação de medicamentos desenvolvidos até agora.
"Historicamente, tem se feito um grande esforço para bloquear a produção inicial da Beta A, para interromper o desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas estamos mais interessados em saber o que ocorre com a beta-A depois que é produzida", explica o pesquisador-chefe do estudo, Malcolm Leissring, Ph.D., do Departamento de Neurociência da Clínica Mayo.
Novos Agentes Químicos - Os pesquisadores descobriram dois elementos químicos que podem acelerar a atividade de uma molécula, a enzima degradadora de insulina (IDE - insulin-degrading enzyme), que ajuda a destruir as proteínas beta-A produzidas no cérebro. Em experiências de laboratório, os cientistas da Mayo descobriram que um agente, chamado Ia1, aumentou a atividade da IDE em cerca de 700%, enquanto um segundo composto, o Ia2, aumentou a atividade da IDE em quase 400%.
"Esse estudo descreve as primeiras amostras de ativadores de pequenas moléculas sintéticas da IDE, demonstrando que a ativação dessa enzima com o uso de compostos fármaco-equivalentes é possível", diz Malcolm Leissring. "Se for possível desenvolver medicamentos, para uso humano, que estimulem a atividade da IDE, esses agentes poderão oferecer benefícios terapêuticos para o tratamento e a prevenção da doença de Alzheimer", ele afirma.
Como a IDE também destrói excessos de insulina no corpo - e esse é o papel principal que se conhece dela, os ativadores de pequenas moléculas também podem ser úteis no controle do diabetes, ele explica.
A A-beta é produzida quando uma proteína grande, conhecida como proteína precursora da amilóide (APP - amyloid precursor protein), é dividida em partes menores por outras enzimas, conhecidas como beta-secretase e gama-secretase.
Não se sabe muito sobre o que acontece com as proteínas Beta-A, depois que são produzidas, diz o pesquisador. O que se sabe é que essas proteínas, especialmente aquelas com um certo comprimento, são encontradas, apegadas umas as outras, em agrupamentos de placas nos cérebros de pacientes com a doença de Alzheimer. Por causa disso, os desenvolvedores de medicamentos têm seguido a estratégia de tentar inibir a divisão da APP pela beta-secretase e pela gama-secretase, argumentando que, se não houver produção das proteínas A-beta, não haverá formação de placas no cérebro. Mas, até o momento, esse e outros métodos não resultaram em terapias claramente benéficas.
Alternativamente, esse grupo de pesquisadores preferiu se concentrar no que acontece, no final das contas, com as proteínas Beta-A produzidas em um cérebro normal. Descobriram, para sua surpresa, que mais de 99% dessas proteínas é destruída imediatamente, conta Malcolm Leissring. "Normalmente, há um equilíbrio entre a produção e a eliminação da Beta-9 no cérebro", ele explica. "Não sabemos porque esse equilíbrio é distorcido em pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer, mas uma hipótese é a de que, conforme envelhecemos, a atividade das enzimas que destroem a Beta-A entra em declínio", diz.
A IDE foi a primeira enzima degradadora - ou protease - implicada nesse desequilíbrio, afirma o pesquisador. A enzima tem o formato de uma concha de marisco que abre e fecha, no jeito do "Pac-Man", o protagonista do bem conhecido videogame, ele diz. As proteínas BetaA se inserem dentro da enzima aberta, que então se fecha e as devora.
Nesse estudo, os pesquisadores examinaram dezenas de milhares de elementos químicos, buscando por aqueles que poderiam se ligar à IDE e modular sua atividade. Isso levou à descoberta e ao teste dos compostos Ia1 e Ia2.
O pesquisador afirma que as descobertas não sugerem que esses compostos devam ser testados em humanos; demonstram, de certa forma, que a ativação da IDE em um tubo de ensaio é possível e que mais trabalho é necessário nesse novo método. "A história que está surgindo, agora, é que o nível de atividade das enzimas degradadoras da Beta A podem exercer um papel significativo no desenvolvimento da doença da Alzheimer", afirma. "Agora, vamos trabalhar ativamente no capítulo seguinte", declara.
O estudo foi financiado por verbas dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. A autora principal do estudo, Christelle Cabrol, da Universidade de Paris, participou de um programa da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida. A sua residência na Mayo foi patrocinada por uma doação do "The Unforgettable Fund", uma instituição de assistencial da Flórida. Entre os co-autores do estudo estão pesquisadores do "The Scripps Research Institute" e da "Harvard Medical School". O pesquisador Malcolm Leissring conduziu as pesquisas nessas instituições, antes de integrar a equipe da Clínica Mayo, em 2007.
Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer na Clínica Mayo, de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou escreva para intl.mcj@mayo.edu.
"Historicamente, tem se feito um grande esforço para bloquear a produção inicial da Beta A, para interromper o desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas estamos mais interessados em saber o que ocorre com a beta-A depois que é produzida", explica o pesquisador-chefe do estudo, Malcolm Leissring, Ph.D., do Departamento de Neurociência da Clínica Mayo.
Novos Agentes Químicos - Os pesquisadores descobriram dois elementos químicos que podem acelerar a atividade de uma molécula, a enzima degradadora de insulina (IDE - insulin-degrading enzyme), que ajuda a destruir as proteínas beta-A produzidas no cérebro. Em experiências de laboratório, os cientistas da Mayo descobriram que um agente, chamado Ia1, aumentou a atividade da IDE em cerca de 700%, enquanto um segundo composto, o Ia2, aumentou a atividade da IDE em quase 400%.
"Esse estudo descreve as primeiras amostras de ativadores de pequenas moléculas sintéticas da IDE, demonstrando que a ativação dessa enzima com o uso de compostos fármaco-equivalentes é possível", diz Malcolm Leissring. "Se for possível desenvolver medicamentos, para uso humano, que estimulem a atividade da IDE, esses agentes poderão oferecer benefícios terapêuticos para o tratamento e a prevenção da doença de Alzheimer", ele afirma.
Como a IDE também destrói excessos de insulina no corpo - e esse é o papel principal que se conhece dela, os ativadores de pequenas moléculas também podem ser úteis no controle do diabetes, ele explica.
A A-beta é produzida quando uma proteína grande, conhecida como proteína precursora da amilóide (APP - amyloid precursor protein), é dividida em partes menores por outras enzimas, conhecidas como beta-secretase e gama-secretase.
Não se sabe muito sobre o que acontece com as proteínas Beta-A, depois que são produzidas, diz o pesquisador. O que se sabe é que essas proteínas, especialmente aquelas com um certo comprimento, são encontradas, apegadas umas as outras, em agrupamentos de placas nos cérebros de pacientes com a doença de Alzheimer. Por causa disso, os desenvolvedores de medicamentos têm seguido a estratégia de tentar inibir a divisão da APP pela beta-secretase e pela gama-secretase, argumentando que, se não houver produção das proteínas A-beta, não haverá formação de placas no cérebro. Mas, até o momento, esse e outros métodos não resultaram em terapias claramente benéficas.
Alternativamente, esse grupo de pesquisadores preferiu se concentrar no que acontece, no final das contas, com as proteínas Beta-A produzidas em um cérebro normal. Descobriram, para sua surpresa, que mais de 99% dessas proteínas é destruída imediatamente, conta Malcolm Leissring. "Normalmente, há um equilíbrio entre a produção e a eliminação da Beta-9 no cérebro", ele explica. "Não sabemos porque esse equilíbrio é distorcido em pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer, mas uma hipótese é a de que, conforme envelhecemos, a atividade das enzimas que destroem a Beta-A entra em declínio", diz.
A IDE foi a primeira enzima degradadora - ou protease - implicada nesse desequilíbrio, afirma o pesquisador. A enzima tem o formato de uma concha de marisco que abre e fecha, no jeito do "Pac-Man", o protagonista do bem conhecido videogame, ele diz. As proteínas BetaA se inserem dentro da enzima aberta, que então se fecha e as devora.
Nesse estudo, os pesquisadores examinaram dezenas de milhares de elementos químicos, buscando por aqueles que poderiam se ligar à IDE e modular sua atividade. Isso levou à descoberta e ao teste dos compostos Ia1 e Ia2.
O pesquisador afirma que as descobertas não sugerem que esses compostos devam ser testados em humanos; demonstram, de certa forma, que a ativação da IDE em um tubo de ensaio é possível e que mais trabalho é necessário nesse novo método. "A história que está surgindo, agora, é que o nível de atividade das enzimas degradadoras da Beta A podem exercer um papel significativo no desenvolvimento da doença da Alzheimer", afirma. "Agora, vamos trabalhar ativamente no capítulo seguinte", declara.
O estudo foi financiado por verbas dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. A autora principal do estudo, Christelle Cabrol, da Universidade de Paris, participou de um programa da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida. A sua residência na Mayo foi patrocinada por uma doação do "The Unforgettable Fund", uma instituição de assistencial da Flórida. Entre os co-autores do estudo estão pesquisadores do "The Scripps Research Institute" e da "Harvard Medical School". O pesquisador Malcolm Leissring conduziu as pesquisas nessas instituições, antes de integrar a equipe da Clínica Mayo, em 2007.
Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer na Clínica Mayo, de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou escreva para intl.mcj@mayo.edu.
domingo, 27 de julho de 2008
Arterioesclerose e Hipercolesterolemia
Com o aumento do colesterol e LDL sanguíneos começa a haver aumento da endocitose, ainda condicionada pêlos receptores específicos fisiológicos. Com maior hipercolesterolemia, ou persistência das taxas de colesterol e LDA plasmáticas aumentadas, entram em atividade os receptores inespecíficos e aumenta muito a endocitose. Ambas as situações levam ao aumento da concentração das LDL nativas no interior da célula endotelial, maior consumo de NO e maior produção de radicais livres.
Presume-se também que o excesso de radicais livres provocaria a peroxidação dos ácidos graxos das partículas de LDL e a oxidação das proteínas apo B. Por mecanismos diversos, as LDL oxidadas conturbariam a função de receptores endoteliais prejudicando as respostas vasomotoras endotélio-dependentes, facilitando a instalação de distúrbios vasoespásticos e trombose.
Além do mais, a disfunção endotelial permite o maior fluxo da LDL nativa e oxidada para a região subendotelial através do aumento do transporte transcitótico.
Quando a quantidade de LDL é maior, e/ou ele é mais retido no subíntima, os monócitos são ativados, as células endoteliais produzem ativadores dos monócitos, que acabam sendo convertidos em macrófagos, células com grande capacidade oxidativa. Agora a oxidação ultrapassa as frações e alcança a fração proteica (apo B) transformando a LDL "nativa" numa LDL altamente oxidada (LDL-OX), que não é reconhecida pêlos seus receptores usuais, mas reconhecida pêlos receptores acetilados (receptores oxidados de LDL). Este receptor "removedor" não é regulado pelo seu conteúdo celular em colesterol, donde ele ficar cheio de colesterol, formando uma célula macrofágica "gorda", "espumosa". São as células "espumosas" o substrato da estria gordurosa, lesão considerada a fase inicial do ateroma. Mesmo quando unicamente oxidadas, as LDL induzem as células endoteliais a produzirem:
* ativadores de monócitos (MCP = l)
* quimiotáxicos para monócitos (MCP = l)
* fator estimulador das colónias de monócitos (M. CSF)
* fator de diferenciação de monócitos (GRO = KC)
As LDL-OX estimulam a: 1) secreção pêlos mastócitos de interleucina (IL-1) que é fator de crescimento para as células musculares lisas; 2) a quimiotaxia dos monócitos e lin-fócitos; 3) a inibição do relaxamento-dependente-do-endotélio; 4) a inibição da migração de células endoteliais; 5) a redução da reparação das placas ulceradas em lesões ate-roescleróticas avançadas; 6) a expressão da molécula de adesão das células vasculares (VCAM-1) e da molécula de adesão intracelular (ICAM-1) nas células endoteliais etc.
As LDL-OX são tóxicas para os macrófagos e despertam reações imunológicas, donde incrementarem a inflamação e a necrose subsequentes a todos estes fenômenos disóricos. Além do mais, os LDL-OX produzem produtos tóxicos para as células endoteliais e alteram a estrutura do endotélio, com o que estimulam a liberação de fatores teciduais
de coagulação e iniciam o processo de rutura das placas ateromatosas e a trombose vascular.
Até há pouco tempo, todas as evidências do papel da peroxidação dos lipídios na aterogênese eram experimentais e/ou indiretas. Salonen et al acreditam ter encontrado uma comprovante dessa hipótese na aterogênese humana ao dosarem um dos tóxicos produtos resultante da oxidação do colesterol, em pacientes com aterosclerose carótida de rápida evolução. Nestes pacientes, um destes produtos (7b-hidro-xicolesterol) estava estatisticamente elevado.
Teoria da apoptose - Apoptose é um mecanismo não inflamatório, espontâneo, de eliminação de células. A célula tem sua membrana conservada, o citoplasma é contraído, o DNA é fragmentado e condensado, e formam-se corpos apop-tóticos. O processo é rápido e pode estar completo dentro de 34 minutos (Bessis, 1958). Recentemente foram descobertas famílias de genes reguladores da apoptose, o que levou à hipótese de que as proporções estequiométricas das proteínas aceleradoras e inibidoras da apoptose funcionam como um reostato molecular que controla a sobrevivência da célula (Oitvai, 1994). A regulação desses genes (substâncias químicas, remoção de fatores descritos, estresse mecânico) provavelmente é a determinante do destino da célula (Thompson CB).
Foram encontrados miócitos vasculares apoptóicos mortos no material de aterectomia-endarterectomia e neo-íntima pós-injúria física (Isner, 1995). As investigações de Periman (1997) mostraram que os miócitos sofrem morte por apoptose após a lesão física da carótida de ratos. Parece possível que a apoptose celular intervenha na formação da aterosclerose natural tal como intervém na reestenose pós-lesão parietal vasal.
Teoria da matriz extracelular - Na reparação da lesão arterial há acúmulo de diferentes componentes da substância amorfa extracelular que tem estrutura e origem variadas. A lesão da artéria coronária provoca a diferenciação de fibroblastos adventiciais ativados em miofibroblastos, que contribuem para a formação da neo-íntima e a remodelação da artéria. Eles expressam o procolágeno tipo I, e, em parte, vão para a íntima, onde continuam a fabricar procolágeno. O acúmulo do procolágeno I é nítido na adventícia e neo-íntima, enquanto a elástica se acumula mais na neo-íntima. Estes fatos suportam a ideia de que os fibroblastos adventiciais contribuem para a reparação e remodelagem da coronária após lesão luminal (Yi Shi, 1997).
A teoria da filtração é largamente calcada na verificação da entrada de lipídios plasmáticos em todos os tecidos, inclusive na parede dos vasos sanguíneos. Foi visto haver um fluxo constante de lipídios e proteínas através do endotélio-vascular "in vivo", tal como no cadáver (Evans et al, 1953) e nos animais experimentais (Wilens, 1951), sendo o fluxo transendotelial maior nos microvasos do que nos grandes vasos. Na teoria da filtração, a anormalidade dos lipídios plasmáticos é menos importante que os distúrbios que provocam o acúmulo de lipídios do filtrado plasmático na artéria, no decurso do transporte intraparietal.
Fonte:
http://radicaisbiobio.blogspot.com/2008/06/radicais-livres-heris-ou-viles.html
Presume-se também que o excesso de radicais livres provocaria a peroxidação dos ácidos graxos das partículas de LDL e a oxidação das proteínas apo B. Por mecanismos diversos, as LDL oxidadas conturbariam a função de receptores endoteliais prejudicando as respostas vasomotoras endotélio-dependentes, facilitando a instalação de distúrbios vasoespásticos e trombose.
Além do mais, a disfunção endotelial permite o maior fluxo da LDL nativa e oxidada para a região subendotelial através do aumento do transporte transcitótico.
Quando a quantidade de LDL é maior, e/ou ele é mais retido no subíntima, os monócitos são ativados, as células endoteliais produzem ativadores dos monócitos, que acabam sendo convertidos em macrófagos, células com grande capacidade oxidativa. Agora a oxidação ultrapassa as frações e alcança a fração proteica (apo B) transformando a LDL "nativa" numa LDL altamente oxidada (LDL-OX), que não é reconhecida pêlos seus receptores usuais, mas reconhecida pêlos receptores acetilados (receptores oxidados de LDL). Este receptor "removedor" não é regulado pelo seu conteúdo celular em colesterol, donde ele ficar cheio de colesterol, formando uma célula macrofágica "gorda", "espumosa". São as células "espumosas" o substrato da estria gordurosa, lesão considerada a fase inicial do ateroma. Mesmo quando unicamente oxidadas, as LDL induzem as células endoteliais a produzirem:
* ativadores de monócitos (MCP = l)
* quimiotáxicos para monócitos (MCP = l)
* fator estimulador das colónias de monócitos (M. CSF)
* fator de diferenciação de monócitos (GRO = KC)
As LDL-OX estimulam a: 1) secreção pêlos mastócitos de interleucina (IL-1) que é fator de crescimento para as células musculares lisas; 2) a quimiotaxia dos monócitos e lin-fócitos; 3) a inibição do relaxamento-dependente-do-endotélio; 4) a inibição da migração de células endoteliais; 5) a redução da reparação das placas ulceradas em lesões ate-roescleróticas avançadas; 6) a expressão da molécula de adesão das células vasculares (VCAM-1) e da molécula de adesão intracelular (ICAM-1) nas células endoteliais etc.
As LDL-OX são tóxicas para os macrófagos e despertam reações imunológicas, donde incrementarem a inflamação e a necrose subsequentes a todos estes fenômenos disóricos. Além do mais, os LDL-OX produzem produtos tóxicos para as células endoteliais e alteram a estrutura do endotélio, com o que estimulam a liberação de fatores teciduais
de coagulação e iniciam o processo de rutura das placas ateromatosas e a trombose vascular.
Até há pouco tempo, todas as evidências do papel da peroxidação dos lipídios na aterogênese eram experimentais e/ou indiretas. Salonen et al acreditam ter encontrado uma comprovante dessa hipótese na aterogênese humana ao dosarem um dos tóxicos produtos resultante da oxidação do colesterol, em pacientes com aterosclerose carótida de rápida evolução. Nestes pacientes, um destes produtos (7b-hidro-xicolesterol) estava estatisticamente elevado.
Teoria da apoptose - Apoptose é um mecanismo não inflamatório, espontâneo, de eliminação de células. A célula tem sua membrana conservada, o citoplasma é contraído, o DNA é fragmentado e condensado, e formam-se corpos apop-tóticos. O processo é rápido e pode estar completo dentro de 34 minutos (Bessis, 1958). Recentemente foram descobertas famílias de genes reguladores da apoptose, o que levou à hipótese de que as proporções estequiométricas das proteínas aceleradoras e inibidoras da apoptose funcionam como um reostato molecular que controla a sobrevivência da célula (Oitvai, 1994). A regulação desses genes (substâncias químicas, remoção de fatores descritos, estresse mecânico) provavelmente é a determinante do destino da célula (Thompson CB).
Foram encontrados miócitos vasculares apoptóicos mortos no material de aterectomia-endarterectomia e neo-íntima pós-injúria física (Isner, 1995). As investigações de Periman (1997) mostraram que os miócitos sofrem morte por apoptose após a lesão física da carótida de ratos. Parece possível que a apoptose celular intervenha na formação da aterosclerose natural tal como intervém na reestenose pós-lesão parietal vasal.
Teoria da matriz extracelular - Na reparação da lesão arterial há acúmulo de diferentes componentes da substância amorfa extracelular que tem estrutura e origem variadas. A lesão da artéria coronária provoca a diferenciação de fibroblastos adventiciais ativados em miofibroblastos, que contribuem para a formação da neo-íntima e a remodelação da artéria. Eles expressam o procolágeno tipo I, e, em parte, vão para a íntima, onde continuam a fabricar procolágeno. O acúmulo do procolágeno I é nítido na adventícia e neo-íntima, enquanto a elástica se acumula mais na neo-íntima. Estes fatos suportam a ideia de que os fibroblastos adventiciais contribuem para a reparação e remodelagem da coronária após lesão luminal (Yi Shi, 1997).
A teoria da filtração é largamente calcada na verificação da entrada de lipídios plasmáticos em todos os tecidos, inclusive na parede dos vasos sanguíneos. Foi visto haver um fluxo constante de lipídios e proteínas através do endotélio-vascular "in vivo", tal como no cadáver (Evans et al, 1953) e nos animais experimentais (Wilens, 1951), sendo o fluxo transendotelial maior nos microvasos do que nos grandes vasos. Na teoria da filtração, a anormalidade dos lipídios plasmáticos é menos importante que os distúrbios que provocam o acúmulo de lipídios do filtrado plasmático na artéria, no decurso do transporte intraparietal.
Fonte:
http://radicaisbiobio.blogspot.com/2008/06/radicais-livres-heris-ou-viles.html
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