Ao adotar um novo modo de ação para o tratamento e a prevenção de doença de Alzheimer, uma equipe de pesquisa, liderada pela Clínica Mayo (campus de Jacksonville, Flórida), constatou que determinados agentes químicos fármaco utilizados como medicamentos podem acelerar a destruição das proteínas beta-amilóide (beta-A), que formam placas no cérebro dos pacientes com a doença. Os pesquisadores afirmaram que seu estudo, publicado na edição de 22 de abril do jornal PLoS ONE, demonstra que a estratégia é uma alternativa viável e promissora ao modo de ação de medicamentos desenvolvidos até agora.
"Historicamente, tem se feito um grande esforço para bloquear a produção inicial da Beta A, para interromper o desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas estamos mais interessados em saber o que ocorre com a beta-A depois que é produzida", explica o pesquisador-chefe do estudo, Malcolm Leissring, Ph.D., do Departamento de Neurociência da Clínica Mayo.
Novos Agentes Químicos - Os pesquisadores descobriram dois elementos químicos que podem acelerar a atividade de uma molécula, a enzima degradadora de insulina (IDE - insulin-degrading enzyme), que ajuda a destruir as proteínas beta-A produzidas no cérebro. Em experiências de laboratório, os cientistas da Mayo descobriram que um agente, chamado Ia1, aumentou a atividade da IDE em cerca de 700%, enquanto um segundo composto, o Ia2, aumentou a atividade da IDE em quase 400%.
"Esse estudo descreve as primeiras amostras de ativadores de pequenas moléculas sintéticas da IDE, demonstrando que a ativação dessa enzima com o uso de compostos fármaco-equivalentes é possível", diz Malcolm Leissring. "Se for possível desenvolver medicamentos, para uso humano, que estimulem a atividade da IDE, esses agentes poderão oferecer benefícios terapêuticos para o tratamento e a prevenção da doença de Alzheimer", ele afirma.
Como a IDE também destrói excessos de insulina no corpo - e esse é o papel principal que se conhece dela, os ativadores de pequenas moléculas também podem ser úteis no controle do diabetes, ele explica.
A A-beta é produzida quando uma proteína grande, conhecida como proteína precursora da amilóide (APP - amyloid precursor protein), é dividida em partes menores por outras enzimas, conhecidas como beta-secretase e gama-secretase.
Não se sabe muito sobre o que acontece com as proteínas Beta-A, depois que são produzidas, diz o pesquisador. O que se sabe é que essas proteínas, especialmente aquelas com um certo comprimento, são encontradas, apegadas umas as outras, em agrupamentos de placas nos cérebros de pacientes com a doença de Alzheimer. Por causa disso, os desenvolvedores de medicamentos têm seguido a estratégia de tentar inibir a divisão da APP pela beta-secretase e pela gama-secretase, argumentando que, se não houver produção das proteínas A-beta, não haverá formação de placas no cérebro. Mas, até o momento, esse e outros métodos não resultaram em terapias claramente benéficas.
Alternativamente, esse grupo de pesquisadores preferiu se concentrar no que acontece, no final das contas, com as proteínas Beta-A produzidas em um cérebro normal. Descobriram, para sua surpresa, que mais de 99% dessas proteínas é destruída imediatamente, conta Malcolm Leissring. "Normalmente, há um equilíbrio entre a produção e a eliminação da Beta-9 no cérebro", ele explica. "Não sabemos porque esse equilíbrio é distorcido em pessoas que desenvolvem a doença de Alzheimer, mas uma hipótese é a de que, conforme envelhecemos, a atividade das enzimas que destroem a Beta-A entra em declínio", diz.
A IDE foi a primeira enzima degradadora - ou protease - implicada nesse desequilíbrio, afirma o pesquisador. A enzima tem o formato de uma concha de marisco que abre e fecha, no jeito do "Pac-Man", o protagonista do bem conhecido videogame, ele diz. As proteínas BetaA se inserem dentro da enzima aberta, que então se fecha e as devora.
Nesse estudo, os pesquisadores examinaram dezenas de milhares de elementos químicos, buscando por aqueles que poderiam se ligar à IDE e modular sua atividade. Isso levou à descoberta e ao teste dos compostos Ia1 e Ia2.
O pesquisador afirma que as descobertas não sugerem que esses compostos devam ser testados em humanos; demonstram, de certa forma, que a ativação da IDE em um tubo de ensaio é possível e que mais trabalho é necessário nesse novo método. "A história que está surgindo, agora, é que o nível de atividade das enzimas degradadoras da Beta A podem exercer um papel significativo no desenvolvimento da doença da Alzheimer", afirma. "Agora, vamos trabalhar ativamente no capítulo seguinte", declara.
O estudo foi financiado por verbas dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. A autora principal do estudo, Christelle Cabrol, da Universidade de Paris, participou de um programa da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida. A sua residência na Mayo foi patrocinada por uma doação do "The Unforgettable Fund", uma instituição de assistencial da Flórida. Entre os co-autores do estudo estão pesquisadores do "The Scripps Research Institute" e da "Harvard Medical School". O pesquisador Malcolm Leissring conduziu as pesquisas nessas instituições, antes de integrar a equipe da Clínica Mayo, em 2007.
Para mais informações sobre tratamento da doença de Alzheimer na Clínica Mayo, de Jacksonville, Flórida, contate o departamento de Serviços Internacionais pelo telefone 904-953-7000 ou escreva para intl.mcj@mayo.edu.
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